Дофаминовые рецепторы за что отвечают. Уровень дофамина: как вернуть себе настоящее удовольствие
Дофамин – биогенный амин, образующийся из l-тирозина и являющийся предшественником норадреналина и адреналина и медиатором, взаимодействующим с?– и?-адренорецепторами, а также со специфическими рецепторами, получившими название дофаминовых и расположенных в различных областях организма. Много дофаминовых рецепторов в различных областях ЦНС. Их можно разделить на пресинаптические и постсинаптические.
Многие группы фармакологических веществ действуют на дофаминергическую систему, которая включает нигростриатные, мезолимбические и тубероинфундибулярные пути. От состояния дофаминергической системы зависят центральная регуляция двигательной активности, поведенческие и психические функции, продукция ряда гипофизарных гормонов (секреция пролактина, гормона роста), функция центра рвоты. Регуляция дофаминергической системы осуществляется через разные типы дофаминовых (D) пост- и пресинаптических рецепторов. Стимуляция пресинаптических дофаминовых рецепторов уменьшает синтез и высвобождение из нервных окончаний дофамина.
Выделяют 2 группы дофаминовых рецепторов: группа D1-рецепторов (подгруппы D1 и D5) в основном вызывает постсинаптическое торможение. Они связаны с 08-белками. Стимулируют аденилатциклазу, повышая содержание цАМФ. Группа D2-рецепторов (подгруппы D2, D3 и D4) вызывает пре- и постсинаптическое торможение. Эти рецепторы связаны с Gi/o-белками. Ингибируют аденилатциклазу. Кроме того, они активируют К+-каналы и оказывают угнетающее действие на Са2+-каналы. Из применяемых лекарственных средств известны как блокаторы дофаминовых рецепторов (например, антипсихотические и некоторые противорвотные средства), так и вещества, активирующие дофаминергическую систему (ряд противопаркинсонических средств; дофаминомиметик бромокриптин, угнетающий при акромегалии1 продукцию гормона роста и пролактина)
Дофамин (допмин) действует на дофаминовые рецепторы, а также, являясь предшественником норадреналина, опосредованно стимулирует α- и β-адреноцепторы. В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции β1-адренорецепторов сердца), которое сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц). Применяется дофамин при кардиогенном шоке. Препарат может вызывать тахикардию, аритмию, чрезмерное повышение периферического сопротивления сосудов и работы сердца.
Противосудорожные средства. Противоэпилептические средства. Классификация и особенности применения лекарственных средств при разных формах припадков, противопоказания, побочные эффекты.
Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или уменьшения судорог или соответствующих им эквивалентов (потеря или нарушение сознания,)наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии.
Механизм действия таких препаратов не совсем ясен, так как в большинстве случаев неизвестна этиология эпилепсии. По-видимому, одна из возможностей заключается в снижении веществами возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Однако, у многих противоэпилептических средств преобладает их угнетающее влияние на распространение патологической импульсации.
Угнетение противоэпилептическими веществами межнейронной передачи возбуждения может быть связано как с подавлением процесса возбуждения нейронов, так и с усилением тормозных влияний, в том числе обусловленных стимуляцией тормозных нейронов.
Существует несколько судорожных и бессудорожных форм эпилепсии, каждая из которых характеризуется своеобразной клинической картиной и определенными изменениями на ЭЭГ. Так, выделяют большие судорожные припадки, малые приступы эпилепсии, миоклонус-эпилепсию3, фокальную (парциальную) эпилепсию4 и др.
Лечение каждой из форм эпилепсии проводят определенными противоэпилептическими средствами.
К противоэпилептическим средствам предъявляется ряд требований. Прежде всего эти средства должны обладать высокой активностью и большой продолжительностью действия. Хорошая всасываемость из ЖКТ- одно из необходимых свойств таких препаратов. Желательно, чтобы они были эффективны при разных формах эпилепсии, что особенно важно при лечении смешанных ее форм. Седативный, снотворный и другие побочные эффекты неаллергической и аллергической природы крайне нежелательны, так как такие вещества принимают регулярно в течение многих месяцев и лет. При их использовании не должны возникать кумуляция, привыкание и лекарственная зависимость. малая токсичность и большая широта терапевтического действия. современные противоэпилептические средства отвечают лишь некоторым из этих требований.
Классифицируют противоэпилептические средства, обычно исходя из их применения при определенных формах эпилепсии:
I. Генерализованные формы эпилепсии
Большие судорожные припадки (grand mal; тонико-клонические судороги)
Натрия вальпроат Ламотриджин Дифенин Топирамат
Карбамазепин Фенобарбитал Гексамидин
Эпилептический статус
Диазепам Клоназепам Дифенин-натрий
Лоразепам Фенобарбитал-натрий Средства для наркоза
Малые приступы эпилепсии (petit mal; absense epilepsia) Этосуксимид Клоназепам Триметин
Натрия вальпроат Ламотриджин Миоклонус-эпилепсия
Клоназепам Натрия вальпроат Ламотриджин
II. Фокальные (парциальные) формы эпилепсии
Карбамазепин Ламотриджин Клоназепам Тиагабин
Натрия вальпроат Фенобарбитал Топирамат Вигабатрин
Дифенин Гексамидин Габапентин
Основные лекарственные средства для предупреждения больших судорожных припадков эпилепсии - карбамазепин, дифенин, натрия вальпроат, фенобарбитал, ламотриджин.
Фенобарбитал (люминал) является производным барбитуровой кислоты. Оказывает выраженное снотворное действиЕ. Механизм действия фенобарбитала заключается в активации ГАМК-ергической системы. Активность фенобарбитала при эпилепсии связана, с его угнетающим влиянием на возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также на распространение нервных импульсов. Может наблюдаться седативное, а иногда и снотворное действие препарата. При длительном его применении не исключена возможность развития привыкания и лекарственной зависимости.
Более избирательным противоэпилептическим эффектом обладает производное гидантоина дифенин. Он блокирует Na-каналы, пролонгирует время их инактивации и тем самым препятствует генерации и распространению высокочастотных разрядов. Последнее предупреждает развитие судорог.
Из ЖКТ дифенин всасывается хорошо.Продукты превращения дифенина и незначительная его часть в неизмененном виде выделяются из организма почками. Дифенин может кумулировать, но в значительно меньшей степени, чем фенобарбитал.
В отличие от фенобарбитала общего угнетающего действия на ЦНС дифенин не оказывает. При применении дифенина могут наблюдаться нарушения нейрогенного происхождения (головокружение, атаксия, тремор и др.). Нередко отмечается гиперпластический гингивит, может вызывать тошноту и рвоту. Возможны разнообразные кожные высыпания.
Дофаминергическая теория патогенеза шизофрении пользовалась популярностью на протяжении последней четверти ХХ века. Представляется значимым познакомить читателя с основными положениями современного учения о дофамине.
Дофамин является не только предшественником норадреналина, но и сам выступает в роле трансмиттера. Локализация дофамина в нервной системе отличается от локализации других катехоламинов: норадреналина и адреналина.
Богатая сеть чувствительных к дофамину рецепторов выявлена во многих структурах центральной нервной системы.
Вся обширная зона срединного возвышения занята дофаминергическими терминалями, и только единичные окончания нервных клеток этой области чувствительны к норадреналину.
Нейроны, чувствительные к дофамину, в основном сконцентрированы в следующих структурах: черной субстанции, вентральной покрышке, полосатом теле, обонятельной луковице, гипоталамусе (аркуатное ядро), вокруг желудочков продолговатого мозга (перивентрикулярная область) и сетчатке.
Аксоны нейронов, чувствительных к дофамину, проецируются в лобную кору (окончания рецепторов, чувствительных к дофамину в коре мозга встречаются довольно редко), лимбическую систему, неостриатум, срединное возвышение.
Таблица 10. Роль дофаминергических трактов в патогенезе симптомов шизофрении
Дофаминергические нейроны перивентрикулярного и аркуатного ядер медиобазального гипоталамуса (А14 и А12) осуществляют транспорт дофамина в гипофиз.
Прилежащее ядро и некоторые другие подкорковые структуры лимбической системы также имеют отношение к некоторым проявлениям шизофрении, вероятно, определенную роль здесь играет и особенность связи между нейронами вентрального поля покрышки среднего мозга с базальными ганглиями.
Известна гетерогенность дофаминовых рецепторов. В настоящее время выделено, клонировано и охарактеризовано с помощью молекулярнобиологических, биохимических и фармакологических методов 5 подтипов рецепторов дофамина (D1-D5), различающихся по характеристикам связывания с различными агонистами и антагонистами, а также по системе трансдукции сигнала.
Все подтипы рецепторов дофамина сгруппированы в два семейства: D1-подобные (D1 и D5) и D2-подобные (D2, D3, D4).
Классификация рецепторов дофамина
D1-подобные
- D1 (нейроны нигростриатной и мезокортиколимбической системы, миндалины)
- D5 (периферические отделы нервной системы)
D2-подобные
- D2 (стриатум, лимбические структуры мозга: черная субстанция, вентральная тегментальная область, гиппокамп)
- D3 (стриатум, включая прилежащее ядро)
Более изучены D1 и D2 рецепторы дофамина, которые, впрочем, как и другие рецепторы дофамина, представляют собой одноцепочные полипептиды, включающие в себя от 387 до 475 аминокислотных остатков.
D1 и D2 рецепторы дофамина экспрессированы и имеют больше селективных агонистов и антагонистов по сравнению с другими подтипами дофаминовых рецепторов.
Установлено, что рецепторы D1-типа, сопряженные с Gs-белком, активируют аденилатциклазу. Активация D1-D5 рецепторов приводит к повышению уровня внутриклеточного цАМФ.
Геномная структура рецепторов дофамина зависит от принадлежности к тому или иному семейству рецепторов. Гены D1-подтипа не имеют интронов, в то время, как D2, D3, D4 - имеют соответственно 6, 5 и 3 интрона. Присутствие интронов позволяет образовывать различные изоформы с помощью альтернативного плайсинга.
Дофаминовые рецепторы D1 (стимулируются аденилатциклазой) локализованы в основном в нейронах нигростриатной и мезокортиколимбической систем, миндалине. При этом они встречаются в мозге нормального человека реже, чем D2.
D1-рецепторы подавляются лишь относительно высокими (микромолярными) концентрациями антагонистов, например, нейролептика галоперидола.
Дофаминовый рецептор D2, преобладающий в мозге здорового человека, по сравнению с другими рецепторами, чувствительными к дофамину, обнаруживает, наиболее высокое сродство ко многим антипсихотическим веществам. По данным некоторых исследований, проведенных с помощью позитронно-эмиссионной томографии, он имеет наибольшую плотность в стриатуме и лимбических структурах мозга.
Высокая концентрация рецепторов этого типа определяется в черной субстанции, вентральной тегментальной областях и гиппокампе.
При обследовании префронтальной коры каких-либо значимых отличий в плотности D2-рецепторов не было найдено.
Активация D2-рецепторов приводит к снижению уровня внутриклеточного цАМФ (циклический аденозинмонофосфат).
Плотность рецепторов D1 и D2-типа заметно выше, чем D3 и D4, кроме того, рецепторы первых типов выявлены в большем количестве структур мозга.
Дофаминовые рецепторы D3 и D4 имеют более ограниченное распределение в мозге человека, причем рецептор D3 изучен наиболее подробно. Экспрессия D3-рецепторов характерна для вентрикулярного стриатума, включая прилежащее ядро. У больных шизофренией здесь обнаружено повышение плотности рецепторов типа D3 с относительным накоплением «усеченных форм» рецепторного белка, образующихся при аномальном плайсинге. D3, D4-рецепторы зависят от сигнальной системы цАМФ.
Рецепторы D5-типа выявлены главным образом в периферических отделах нервной системы.
Согласно дофаминовой гипотезе развития шизофрении, многие симптомы этого заболевания возникают из-за усиления активности дофаминергических путей передачи информации , усиления активности дофамина, особенно в мезолимбических структурах, или повышения чувствительности рецепторов этого медиатора.
Вследствие активации дофаминергической системы появляются структурно-функциональные нарушения в тех областях мозга, которые иннервируются этой системой, особое значение при этом придается дезорганизации функционирования префронтальной коры (Tamminga C., 2006).
Эту гипотезу подтверждают экспериментальные психозы, амфетаминовый психоз, результаты исследований, посвященных антипсихотикам, обнаружение большого числа числа рецепторов дофамина при некоторых постмортальных исследованиях мозга больных шизофренией.
Аналог дофамина - алкалоид растительного происхождения мескалин способен вызывать галлюцинации, подобные тем, которые отмечаются при шизофрении. Предшественник дофамина - диоксифенилаланин, основа которого применяется при паркинсонизме, также может спровоцировать появление симптомов, напоминающих проявления шизофрении.
При шизофрении отмечается усиление активности (избыток) дофамина в мезолимбических структурах мозга (предположительно отвечающих за позитивную симптоматику, например, галлюцинации) и ее снижение (дефицит) в мезокортикальных структурах, префронтальном кортексе (возможно, отвечающих за негативные симптомы и когнитивные расстройства).
Префронтальная кора, и особенно дорзальная латеральная ее часть, вероятно, напрямую связана с проявлениями шизофрении. Поражение этой области приводит к функциональным проявлениям, аналогичным негативным симптомам шизофрении.
Эволюция дофаминергической теории патогенеза шизофрении сместила акцент с медиаторной на рецепторную компоненту дофаминовой системы.
С усовершенствованием методов нейровизуализации появилась возможность непосредственно определять связывающие параметры рецепторов и рецепторные мишени психофармакологических препаратов.
Информативный подход к оценке активности дофаминергической системы при шизофрении основан на использовании лигандов, избирательно взаимодействующих с D2-рецепторами и позволяющих определить их способность к связыванию.
Сравнивая количество занятых рецепторов до и после введения препарата, можно оценить соотношение высвобождения и обратного захвата дофамина (Энн С., Койл Дж., 2007). Оказалось, что D2-рецепторы после взаимодействия с лигандом тормозят аденилатциклазу, опосредуя свое действие через Gi-белки. Рецепторы D2 подавляются низкими концентрациями антагонистов, при этом происходит функциональное снижение активности дофамина.
В современных работах, посвященных патогенезу шизофрении, большое внимание уделяется анализу плотности и соотношению разных видов дофаминергических рецепторов.
Многие исследователи полагают, что изменение соотношения между разными типами рецепторов, чувствительных к дофамину, лежит в основе патогенеза шизофрении. Подавление функций D1 и D2-рецепторов приводит к нарушению различных форм стереотипной двигательной активности. Несбалансированное усиление функций рецепторов, чувствительных к дофамину (в основном D2-типа), вероятно, также играет большую роль в патогенезе шизофрении.
В дорсолатеральной префронтальной коре, в частности, ответственной за рабочую память и исполнительные функции, преобладают дофаминовые рецепторы D1-типа. Отметим, что активность коры мозга сказывается на выделении дофамина в полосатом теле, и напротив, усиление дофаминергической иррадиации в кору со стороны подкорковых структур приводит к обострению продуктивной симптоматики шизофрении.
В литературе сведения, касающиеся роли D1-рецепторов при шизофрении, крайне противоречивы.
По мнению большинства исследователей, D 1-рецепторы не повреждены при шизофрении , однако в некоторых работах отмечено снижение их плотности (возможно и D2) в коре лобных долей . Эти изменения особенно заметны при выраженной негативной симптоматике. В контексте с вышесказанным напомним о снижении дофаминергической активности между мезокортикальным отделом и префронтальной корой. Отсюда можно сделать вывод, что назначение таких нейролептиков, как галоперидол, вследствие блокады D1-рецепторов приводит к усилению негативной симптоматики и, возможно, когнитивному дефициту.
Отдельные исследователи указывают, что при изменении плотности D 1 -рецепторов в префронтальной коре мозга фиксируется ухудшение рабочей памяти .
Снижение плотности D1-рецепторов в коре лобных долей
- Негативная симптоматика
- Когнитивные нарушения
Увеличение плотности D2-рецепторов в лимбической системе
- Позитивная симптоматика
Результаты некоторых исследований позволяют сделать вывод, что плотность D2-рецепторов у больных шизофренией почти на 10% повышена по сравнению с лицами контрольной группы.
Авторадиографически (позитронно-эмиссионная томография - РЕТ) обнаружены отличия в экспрессии D2-рецепторов в супрагранулярном и гранулярном слоях височной коры мозга больных шизофренией, увеличение количества дофаминергических нейронов в лимбической системе. Однако другие исследования не подтвердили данный факт.
Гиперактивность D2-рецепторов или повышенная дофаминергическая активность в подкорковых структурах мозга, точнее в мезолимбической системе, по мнению большинства исследователей, является одним из основных звеньев патогенеза позитивной симптоматики при шизофрении. Блокада D2-рецепторов приводит к ослаблению выраженности последней.
Изучение мозга больных шизофренией после их смерти выявило повышение плотности рецепторов D 2- типа в различных структурах, причем наиболее выраженные изменения обнаружены в левой миндалине , входящей в состав лимбической системы, и височной доле . Однако, в связи с тем что нейроны после смерти распадаются, истинную концентрацию дофамина в тканях мозга определить практически невозможно.
Методы прижизненной нейровизуализации (РЕТ, СПЕКТ), нацеленные на исследование дофаминергических процессов, происходящих при шизофрении в полосатом теле, продемонстрировали, что акцент исследований следует пренести с постсинаптических D2-рецепторов на пресинаптические. Именно на этих рецепторах большинство исследователей обнаружило существенные изменения (Карлссон А., Лекрубье И., 2004).
При шизофрении обнаружено увеличение числа рецепторов дофамина в хвостатом ядре, а в стриатуме в 4-5 раз возрастает количество и плотность рецепторов типа D 4 , который в норме обнаруживается в данной структуре лишь в небольших количествах.
Дофаминовый рецептор D4 имеет наибольшую плотность в лимбической коре мозга и обладает повышенным сродством к клозапину (рецептор D4 контролируется геном, расположенным на 11-й хромосоме-полиморфный участок p15.5). Исходя из вышесказанного, можно предположить, что при шизофрении активируются минорные типы рецепторов дофамина.
Длительное время было неясно, за счет чего увеличивается количество дофаминовых рецепторов при шизофрении. Обусловлен ли данный факт самим процессом болезни или является результатом лечения психотропными средствами. В последнее время получены достаточно убедительные данные, свидетельствующие о том, что увеличение количества дофаминовых рецепторов при шизофрении не является следствием фармакотерапии психотропными средствами.
Установлена высокая активность системы, чувствительной к дофамину к гормональным воздействиям. Показана модификация постсинаптических рецепторов дофамина женскими половыми гормонами (эстрогенами и прогестероном). Недостаток этих гормонов снижает, а избыток, напротив, усиливает ответ дофаминовых рецепторов на взаимодействие с лигандом.
Дофаминергическая гиперактивность в большей степени объясняет развитие позитивной симптоматики, в то время как возникновение негативных симптомов некоторые исследователи связывают с гипофункцией системы дофамина. (Сarpenter W., Buchanan R., 1994).
К агонистам дофаминовых рецепторов-средствам, активирующим дофаминергическую систему, относятся: апоморфин , перголид, бромокриптин , хинаголид, каберголин, аминотетралин, 2-амино-6,7-1,2,3,4-тетрагидронафтален (АДТН), амфетамин, метилфенидат, кокаин . Злоупотребление этими веществами может спровоцировать психоз, в клинической картине которого выражена продуктивная симптоматика, в частности, параноидный синдром. Кроме того, прием психостимуляторов может вызвать рецидив шизофрении.
Агонисты дофаминовых рецепторов
- Апоморфин
- Бромокриптин
- Каберголин
- Амфетамин
- Метилфенидат
- Кокаин
- L-допа
В литературе, посвященной дофаминовой теории патогенеза шизофрении, можно встретить высказывания о том, что прием амфетамина провоцирует значительно большее выделение дофамина у больных шизофренией, чем у здоровых людей. «Амфетаминовый эффект» проявляет себя более ярко во время обострения продуктивной психотической симптоматики.
Некоторые исследователи обнаружили определенную связь между некоторыми проявлениями негативной симптоматики (аффективное уплощение) и снижением дофаминергической передачи в полосатом теле. Однако следует отметить, что такие признаки негативной симптоматики, как абулия - ангедония, и такие когнитивные расстройства, как нарушение внимания, не коррелируют с индексом плотности D2-рецепторов.
Взаимосвязь активности дофаминергической системы мозга с продуктивной и негативной симптоматикой шизофрении представлена в таблице 11.
Некоторые исследователи полагают, что при шизофрении дофаминовые рецепторы сверхчувствительны (сверхактивны), но уровень дофамина в тканях мозга при этом не повышен.
Таблица 11. Взаимосвязь позитивной и негативной симптоматики шизофрении с уровнем активности дофаминергической системы мозга
|
Позитивная симптоматика |
Негативная симптоматика |
|
Усиление активности дофаминергических нейронов в лимбических структурах мозга |
Ослабление активности дофаминергических нейронов в префронтальной коре мозга |
|
Усиление активности дофаминергических нейронов в зоне Брока, в верхней височной извилине (слуховые галлюцинации) |
Снижение дофаминергической активности в передней цингулярной извилине (дефицит внимания, расстройство мышления) |
|
Увеличение числа рецепторов дофамина D2 и D4 |
Нормальное или сниженное количества рецепторов дофамина D2 |
|
Низкая активность МАО тромбоцитов |
Высокая активность МАО тромбоцитов |
|
Усиление активности нейронов гиппокампа |
Ослабление активности нейронов гиппокампа |
|
Изменения на нейрохимическом уровне выражены более заметно, чем на структурном уровне |
Изменения скорее структурного, чем функционального (нейрохимического) плана |
Введение предшественника дофамина-ДОФА или отмеченных выше веществ, усиливающих высвобождение медиатора из пресинаптических окончаний (амфетамин), т.е. повышающих уровень нейромедиатора, может вызвать состояние близкое к клинической картине шизофрении.
Вначале развивается психомоторное возбуждение, а затем наблюдаются монотонные стереотипные движения. Растительный аналог дофамина мескалин (триметоксифенилаланин) вызывает галлюцинации, напоминающие галлюцинации при шизофрении. Известно, что в настоящее время не найдено фармакологических агентов, реагирующих специфически по отношению к различным изоформам D2-рецепторов.
Интересно отметить, что ряд агонистов дофаминовых рецепторов способен ослаблять выраженность негативной симптоматики при шизофрении, в то время как антагонисты, напротив, усиливают ее. Этот факт может свидетельствовать о противоположной направленности звеньев патогенеза позитивной и негативной симптоматики шизофрении. Однако возможно, что при шизофрении повышение активности дофаминергической системы в передней поясной коре и других лимбических структурах мозга приводит к возникновению позитивной симптоматики, в то время как негативная симптоматика появляется в результате снижения активности дофаминергических нейронов в префронтальной коре мозга. Поэтому препараты для лечения шизофрении должны усиливать активность дофаминергической системы в префронтальной коре мозга, но ослаблять ее активность в лимбических структурах.
Обладающие способностью ингибировать дофаминергические рецепторы, нашли широкое применение при лечении шизофрении.
Многие антипсихотики имеют структурное сходство с молекулой дофамина, поэтому они влияют на постсинаптические рецепторы этого медиатора и могут блокировать их.
К наиболее известным антагонистам дофаминовых рецепторов типа D2 можно отнести: галоперидол, спироперидол, производные фенотиазина (хлорпромазин, перфеназин), клозапин, сульпирид.
Эти вещества могут вызывать экстрапирамидные расстройства, генез которых связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, т.е. снижением их активности, аналогично эффекту при болезни Паркинсона, симптоматика которой включает в себя экстрапирамидные нарушения и где отмечается гибель или ослабление активности дофаминергических нейронов.
Отметим, что в результате приема атипичных антипсихотиков рецепторы D2 блокируются дифференцировано. У некоторых препаратов, например, клозапина, происходит блокада D2-рецепторов в темпоральном кортексе (амигдал, гиппокамп), при этом здесь обнаруживается сродство средней выраженности. Рисперидон демонстрирует более высокое сродство к D2-рецепторам, расположенным в лимбической системе.
В мозге больных шизофренией отмечается выраженное снижение активности МАО - основного фермента, окисляющего катехоламины, что, в свою очередь, может быть причиной накопления медиаторов, в частности дофамина.
Если у здорового человека описаны четыре изоформы МАО (1, 11 - альфа, 11 - бета, 111), то при шизофрении не обнаружено формы 111 и существенно модифицированы другие формы.
Наряду с общим уменьшением активности МАО при шизофрении установлено значительное усиление метаболизма катехоламинов по минорному хиноидному пути (в норме по хиноидному пути окисляется не более 5% катехоламинов). Интересно отметить, что эти реакции характерны для мышечной ткани, а не для тканей мозга. После индолизации и нескольких окислительно-восстановительных реакций образуется ряд биологически активных соединений, эффекты которых отличаются от эффектов обычных медиаторов. Так, в частности, образуется адренохром («вещество страха»), накопление которого в тканях мозга вызывает чувство страха и адренолютин, снимающий эти ощущения.
Несмотря на многочисленные данные, свидетельствующие о важной роли дофамина в генезе шизофрении, в правомерности этой гипотезы заставляет сомневаться ряд фактов. Приведем здесь лишь некоторые из них.
Улучшение состояния больных шизофренией начинается значительно позднее, чем блокада рецепторов дофамина, т.е. клинический эффект расходится с фармакологическим механизмом действия препаратов. Антипсихотики не всегда оказывают влияние на симптоматику шизофрении даже при значительной (свыше 90%) блокаде рецепторов дофамина и могут ее редуцировать при незначительной блокаде, как, например, в случае клозапина, блокирующего всего лишь 20-60% рецепторов типа D2.
По мнению некоторых психиатров, действие антипсихотиков связано с блокадой D2-рецепторов, но данный эффект опосредованно запускает изменение в других системах нейротрансмиттеров.
Известно, что нейроны чувствительные к дофамину модулируют активность других нейротрансмиттеров, например, ГАМК-эргическую активность префронтальной коры, с другой стороны, нейроны, чувствительные к серотонину, влияют на активность нейронов мезолимбической системы, чувствительных к дофамину.
Отметим, что клиническую эффективность некоторых современных антипсихотиков, в большей степени связывают с влиянием на рецепторы , чем дофамина.
При шизофрении не удалось обнаружить первичный дефект дофаминергической трансмиссии, в связи с тем что при функциональной оценке дофаминергической системы исследователи получали различные результаты.
Попытки прижизненного определения уровня дофамина и его метаболита-гомованилиной кислоты в плазме крови, моче и цереброспинальной жидкости также дали противоречивые результаты, вероятно, вследствие большого объема биологических сред, нивелирующих те изменения, которые могут быть отражением дисфункцией дофаминергической системы при шизофрении.
В литературе встречается информация, опровергающая наличие усиления метаболизма дофамина при шизофрении. Отмечается, что в настоящее время нет убедительных доказательств общей гиперактивности дофаминергической системы при шизофрении. На это указывает и тот факт, что дискинезия, которая может отражать усиление дофаминергической активности, при шизофрении встречается редко.
На протяжении своей жизни первый человек почти никогда не будет страдать от неудовлетворенности собой, но и у него будет мало стимулов к личному развитию. Он будет доволен, если просто сыт, одет по погоде и т.д. Ему почти никогда не захочется что-то изменять к лучшему в себе или в жизни. Но этот человек для общества потребления не выгоден: его очень трудно заставить покупать что-то и менять что-то.
Второй человек обязательно будет чем-то недоволен. Он всегда может стремиться к тому, чтобы что-то исправить к лучшему, но это не будет приносить ему удовольствия. И вероятно, что такой человек будет искать сильные стимуляторы, чтобы выработать 40000 молекул дофамина, и у него высокий риск наркомании.
Второй важный момент связан не с приятными моментами, а с проблемами. Если первый человек облажается и у него упадет выработка дофамина (скажем на 20000 молекул), то он почувствует себя хуже на 50%. И это заставит его избегать неприятной ситуации в будущем, т.е. учится на ошибках. А вот у второго человека самочувствие снизится всего на 5%. Т.е. такого снижения явно недостаточно, чтобы он сделал выводы.
Германские нейробиологи предположили, что, возможно, недостаток дофаминовых рецепторов снижает способность людей учиться на собственных ошибках, то есть делать правильные выводы из негативного опыта и не повторять поступков, которые привели к дурным последствиям (Klein et al., 2007). В целом полученные результаты говорят о том, что нормальная работа дофаминовых систем головного мозга необходима для того, чтобы человек мог эффективно учиться на своих ошибках. Нарушение работы дофаминовых нейронов (например, из-за недостатка дофаминовых рецепторов, как у носителей аллеля A1) может приводить к игнорированию негативного опыта. Человек попросту перестает реагировать на отрицательные последствия своих поступков и поэтому может раз за разом наступать на те же грабли.
Есть несколько мутаций в генах рецепторов к дофамину. В случае зависимостей можно сдать анализ, для того, чтобы правильно выбрать тактику терапии для таких пациетов.
Мутация C2137T (Glu713Lys) в гене дофаминового рецептора 2-го типа, DRD2
Эта мутация связана с алкоголизмом, наркоманией, никотиновой зависимостью, игроманией. А1А1 генотип может привести к относительному сокращению числа DRD2 рецепторов, тем самым дополнительно ослабляя ответ на уже сниженные количества уровня дофамина. Сокращение D2 рецепторов дофамина, снижает чувствительность к последствиям негативного действия, этим можно объяснить повышенный риск развития аддиктивного поведения у носителей А1 аллельного варианта.
Проводились исследования, связанные с изучением связи генотипа по маркеру C2137T и обучения на основе обработки стимулов обратной связи – оценивалась способность людей учиться избегать действий с отрицательными последствиями. В группе носителей минорного (более редкого) аллеля А1 оно проходило менее эффективно, чем в группе носителей основного аллеля.
Есть еще и ген DRD4, ассоциированный со стремлением к новым впечатлениям. Длинный аллель этого гена с повышенной частотой встречается в семьях больных с наследственной формой алкоголизма, и он ассоциирован с «модным» детским диагнозом – синдром гиперактивности с нарушением внимания. Дети с таким диагнозом в школах не могут усидеть за партами. Любопытно, что это заболевание эффективно лечится без всяких таблеток на тренажерах с обратной связью. Детям показывают мультфильм на экране компьютера, и мультфильм выглядит резко, когда они внимательны. Внимательность фиксируется с помощью энцефалограмм, и в зависимости от внимательности детей изменяется резкость мультфильма.
У ученых, изучающих «синдром недостатка вознаграждения» (состояние, при котором «вознаграждающий центр мозга» активируется медленно), возникла интересная гипотеза о возможном значении низкой плотности рецепторов дофамина. Хорошо известно, что в нормальных условиях дофамин выделяется в синапс, связывается с рецепторами дофамина, вызывает эйфорию и снимает стресс. Синдром недостатка вознаграждения характеризуется снижением базального уровня дофамина из-за недостаточной мощности рецепторов, и это приводит к необходимости поиска человеком факторов, способных вызвать повышение уровня дофамина.
Если такое поведение длительно (наркомания), то оно перестараивает мозг и ухудшает ситуацию. Например, опыты с кокаином (который вызывает сильное выделение дофамина).
Действие кокаина было изучено на крысах. У крысы с сформированной кокаиновой зависимостью нейроны, опосредующие действие кокаина, имеют больше синапсов, чем у нормальных крыс. То есть, кокаин оказал на крыс такое же действие, как обучение. То есть, человек или крыса, которая пользовалась наркотиком, прошел «обучение», чтобы реагировать на наркотик, и у него сформировались патологические нервные связи, которые делают для него полученный опыт легко восстановимым, потому что нервные связи уже есть. А другие нервные связи, которые бы в норме обеспечивали ему приятные ощущения от полезных для здоровья переживаний, из-за конкурентного формирования оказываются ослабленными. То есть использование наркотиков, особенно в раннем возрасте, меняет морфологию и анатомию нейронов, структуру коры головного мозга, и уклоняет развитие с нормального пути.
Таким образом, внешнее повышение дофамина помогает кратковременно улучшить состояние, но притупит чувствительность дофаминовых рецепторов. Чем острее будет подъем дофамина, тем сильнее будет его падение после. При постоянных колебаниях дофамина, чувствительность к дофамину будет падать.
Вот поэтому у многих людей, часто облеченным властью или деньгами, развиваются шизоидное и садистское поведение. Для того, чтобы получить удовольствие, они вынуждены прибегать к гиперстимулам. Для людей с нормальными рецепторами эти гиперстимулы выглядят дико и отвратительно. В принципе, в основе шизофрении и лежит гиперстимуляция дофаминовых рецепторов.
Многие аспекты нашей жизни связаны с уровнем дофамина. Например, повышение социального статуса связано с плотностью рецепторов дофамина D2/D3 в полосатом теле – области мозга, отвечающей за вознаграждение, мотивацию и другие поведенческие процессы, в управлении которыми решающую роль играет именно дофамин. Результаты исследования показывают, что люди, достигшие более высокого социального статуса, придают большее значение вознаграждению и стимулированию, поскольку в их полосатом теле больше объектов, на которые воздействует дофамин. Обнаружено, что низкая плотность рецепторов дофамина была связана с низким социальным статусом, а высокая – соответственно, с более высоким социальным статусом. Похожая связь была выявлена, когда наши добровольцы рассказывали о поддержке, которую им оказывают друзья, родственники или кто-то, значимый для них.
Эти данные интересно освещают стремление к повышению социального статуса как основной социальный процесс. Звучит правдоподобно, что люди с более высоким уровнем рецепторов D2, то есть с более высокой мотивацией и вовлеченностью в общественные отношения, будут достигать больших успехов и более высокого уровня социальной поддержки.
Низкий уровень рецепторов D2/D3 может способствовать риску развития алкоголизма среди людей, чьи родственники уже злоупотребляют алкоголем. Люди с низкой плотностью рецепторов D2/D3 склонны иметь более низкий социальный статус и меньшую поддержку, а эти социальные факторы повышают риск того, что человек станет алкоголиком либо наркоманом.
Возможность самореализации тоже связана с дофаминовыми рецепторами. При отсутствии востребованности и возможности реализации индивидуальных возможностей сознания человек перестаёт получать удовлетворение, дофаминовые нейроны остаются «голодными», и у человека снижается настроение и уровень самооценки. Получается, что большое количество дофаминовых рецепторов может приводить к заниженной самооценке человека в силу нехватки дофамина за счёт возможности реализации индивидуальных возможностей сознания. При наличии большого количества дофаминовых рецепторов человек должен больше стремиться к познанию, развитию и возможности индивидуальной реализации, что будет всё более отражать разумность поведения. Поэтому для людей с высоким количеством дофаминовых нейронов скука и отсутствие возможности просто губительны.
Несколько советов, как восстановить чувствительность дофаминовых рецепторов и уровень дофамина. Заранее скажу, что это лишь общие советы, гарантии стопроцентного восстановления никто не даст. Советую сделать генетический тест, чтобы правильно оценить объем работы.
Дофаминовый протокол
1. Дофаминовый детокс
Убрать все внешние источники дофамина: лотереи, курение, наркотики, мастурбацию, кофе, шопинг. Убрать все «ложные» удовольствия, оставить только естественные потребности. Требуется время и терпение. Не отказывайтесь от всего сразу, делайте это постепенно.
От зависимостей сложно избавится, но это первый шаг в возвращению вкуса жизни. Вы ведь знаете, что среди курильщиков на 40% больше депрессий. Вероятность депрессии у бывших курильщиков резко падает уже через несколько месяцев после прекращение курения. Посмотрите на картинку. Видите, как зависимости снижают уровень дофамина?
Уровень дофамина у здоровых людей и у курильщиков
Возьмём курение. Низкий уровень дофамина, который возникает в результате отказа от курения, на самом деле содействует возникновению рецидивов курения. Дофамин служит в качестве химического сигнала в процессах регуляции вознаграждения и мотивации. Последние исследования показывают, что одна из основных функций дофамина - посылать сигнал в мозг «искать что-то приятное». Действительно, дофамин выделяется в в процессе употребления наркотиков, курения, секса и приема пищи. Поскольку дофамин выделяется в ответ на курение, логично, что уровень дофамина выходит из нормы, когда курильщик хочет бросить курить. Ученые из Медицинского колледжа Бэйлора в Техасе провели исследование, чтобы охарактеризовать эти изменения. Они изучали мышей, которым вводили никотин, активный компонент сигарет, в течение нескольких недель. Затем исследователи отменяли никотин и измеряли последующие изменения в дофаминовой сигнализации мозга. Они сообщили, что отказ от никотина приводит к дефициту дофамина, который проходит при повторном воздействии никотина.
2. Низкострессовая монотонная среда
Уехать в скучное предсказуетмое место (или создать себе такое). Никаких новостей, фильмов. Сделайте ваш мини-монастырь.
У покорителя Арктики спросили: «Как Вы определяете время необходимости возврата полярной экспедиции?». На что покоритель Арктики довольно просто ответил: «У меня в экспедиции присутствует всего одна женщина. При наборе людей в экспедицию я выбираю самую некрасивую женщину, которую встречу. И если уже в период экспедиции, мне эта женщина покажется красавицей, то значит пришло время возврашаться на большую землю».
3. Культивируйте скромность, занимайтесь монотонными однообразными делами
Навык делать маленькие дела, задумывая и осуществляя их. Посадить клумбу, вбить гвоздь. Для реабилитации не планируйте дел, занимающих больше двух часов. Затем, со временем, можно наращивать их продолжительность. Ритмичные монотонные действия помогают стабилизировать перепады нейромедиаторов.
4. Техники осознанности
Принятие негативных эмоций без закручивания негативной спирали. Обучение выдерживать чувства.
5. Техника присутствия в настоящем моменте
Избегать фантазий о прошлом или будущем. Поток дофамина может возрастать уже при одном воспоминании о поощрении. Уже одно размышление о позитивном опыте уже может быть небольшим поощрением. Все мы любим помечтать об интересных для нас вещах чтобы поднять себе настроение. Даже если это мысли о негативном, то возможно удовольствие доставляет представление даже того как человек уходит от погони, побеждает врага, решает мировые проблемы или справляется с личными трудностями (поэтому мы любим боевики, например). Однако некоторые люди злоупотребляют этим методом, умышленно перенапрягают эту систему поощрения, и искусственно вызывая интересные для них воспоминания и мысли снова и снова, поскольку таким образом натурально производятся нейромедиаторы хорошего настроения (дофамин и серотонин), теряя при этом самоконтроль.
Следует учитывать следующие факторы влияющие на уровень дофамина:
- Работа со страхом смерти (для людей без суицидального риска)
- Когнитивная терапия и когнитивное совершенствование личности (работа над собой и своими поступками) по принципу простых алгоритмов и ежедневного анализа, вроде ведения дневников: подумал, оценил, отреагировал, почему, какие еще варианты
- Качественный сон. Недостаток сна приводит к резкому уменьшению рецепторов дофамина! Но это никак не было связано с изменениями уровня нейромедиатора
6. Составление списка «настоящих радостей». Составить и следовать сети мелких радостей
7. Ориентироваться в повседневной жизни на процесс, а не результат
Личности, которые однажды сфокусировавшись на возможности получить удовлетворение от чего-либо, уже не могут перестроить свое поведение до тех пор, пока не добьются своего. Тяга к удовольствию «перекрывает» всякий здравый смысл.
Почему дофамин?
Почему дофамину уделяется такое большое внимание в настоящее время? Дело в том, что эта небольшая молекула регулирует целый набор жизненно важных сфер, таких как мотивация, удовольствие, обучение, настойчивость и устремленность. Также важным моментом является тот факт, что дофаминовая система очень хрупка и ее можно легко сломать.
В головном мозге всего только около 500 тысяч вырабатывают дофамин (общее число нейронов в ЦНС – 86 миллиардов!) , т.е. дофаминовые нейроны очень малочисленны. Поэтому эта система часто нарушается и многие ее изменения необратимы или трудно обратимы. Поэтому наркологи и говорят, что бывших наркоманов не бывает. Любые нарушения дофаминовой системы вызывают ее преждевременное старение.
Дофаминовые болезни. С нарушением дофаминергической системы связывают такие расстройства, как ангедония, депрессия, деменция, патологическая агрессивность, фиксация патологических влечений, синдром персистирующей лактореи-аменореи, импотенция, акромегалия, синдром беспокойных ног и периодических движений в конечностях. По данным исследований, процесс старения проявляется уменьшением объёма и массы головного мозга и уменьшением числа синаптических связей; кроме уменьшения числа церебральных рецепторов, имеет место и медиаторная церебральная недостаточность.
Возраст и дофамин. С возрастом уменьшается количество и плотность дофаминовых D2-рецепторов стриатума, снижается концентрация дофамина в подкорковых образованиях головного мозга. Клиническими проявлениями этих изменений являются обеднение мимики, некоторая общая замедленность, сгорбленная, старческая поза, укорочение длины шага. «Дофамин-чувствительные» изменения отмечаются также в когнитивной сфере: с возрастом снижается быстрота реакции, становится труднее усваивать и реализовывать новую программу действия, снижается уровень внимания, объём оперативной памяти.
Основные функции дофаминовой системы:
1. Заставляет нас достигать целей, обещая при этом золотые горы (система поощрения)
2. Помогает переключатся с одной задачи на другую.
3. Выделяется при мыслях о награде.
4. Падает при мыслях о невозможности достичь награду
5. Помогает вам фокусироваться на том, что для вас важно.
6. Сразу скажу про обман: дофамин дает вам лишь обещание счастья, но не само счастье! Еще раз: большинство людей путают обещание счатьстья и счастье, но это совершенно разные вещи! Нельзя их путать!
1. Система поощрения.
Дофамин является одним из факторов внутреннего подкрепления и служит важной частью «системы поощрения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия (или удовлетворения), чем влияет на процессы мотивации и обучения. Когда у нас возникает потребность, то выделяется дофамин, который заставляет нас шевелится и предринимать действия, чтобы достигнуть цель. В 2001 году стэнфордский нейробиолог Брайан Кнутсон опубликовал убедительное исследование, в котором доказал, что дофамин отвечает за предвкушение, а не за переживание награды.
Дофамин естественным образом вырабатывается в больших количествах во время позитивного, по субъективному представлению человека, опыта — к примеру, секса, приёма вкусной пищи, приятных телесных ощущений, достижения поставленных задач и др. Нейробиологические эксперименты показали, что даже воспоминания о позитивном поощрении могут увеличить уровень дофамина, поэтому данный нейромедиатор используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия.
Ключевым звеном мозговой системы вознаграждения является сеть мезолимбических дофаминовых нейронов — нервных клеток, расположенных в вентральной области покрышки (ВОП-VTA) у основания мозга и посылающих проекции в различные отделы передней части мозга, главным образом в прилежащее ядро (nucleus accumbens). Нейроны ВОП высвобождают из терминалей аксонов нейротрансмиттер дофамин, связывающийся с соответствующими рецепторами нейронов прилежащего ядра. Дофаминовый нервный путь из ВОП в прилежащее ядро играет важную роль в развитии наркотического привыкания: животные с повреждением этих мозговых структур полностью утрачивают интерес к наркотикам.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Активация дофаминовой системы необходима при процессах переключения внимания человека с одного этапа когнитивной деятельности на другой. Таким образом, недостаточность дофаминергической передачи приводит к повышенной инертности больного, которая клинически проявляется амедленностью когнитивных процессов (брадифрения) и персеверациями (мусоленьем одного и того же).
3. Почему нам приятно от мыслей о предстоящем удовольствии?
Почему мы можем часами смаковать предстоящее наслаждение? Последние исследования показывают, что выработка дофамина начинается ещё в процессе ожидания удовольствия. Это очень важно. Размышления уже спровоцируют выброс дофамина и желание еще больше возрастет.Как сжечь дофаминовые рецепторы?
Сжигает все, что стимулирует выброс дофамина, но не удовлетворяет потребности (ресурсы здоровья).
1. Наркотики (никотин, алкоголь,
2. Зависимости (сладкое, порно, лотереи, казино и др.)
3. Зависимое поведение, агрессия (насилие) и др.
4. Зацикленность на мыслях, которые приносят удовольствие (и человек крутит их в голове, чтобы завестись).
5. Рискованное поведение и многое другое...
Наркотики и дофамин.
Наркотики необратимо (труднообратимо) меняют дофаминовые нейроны. Как и любое удовольствие, которое сильное и частое. В частности, многие наркотики увеличивают выработку и высвобождение дофамина в мозге в 5—10 раз, что позволяет людям, которые их употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Так, амфетамин напрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки.
Другие наркотики, например, кокаин и некоторые другие психостимуляторы, блокируют естественные механизмы обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию в синаптическом пространстве. Морфий и никотин имитируют действие натуральных нейромедиаторов, а алкоголь блокирует действие антагонистов дофамина.
Если пациент продолжает перестимулировать свою «систему поощрения», постепенно мозг адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и снижая количество рецепторов в «системе поощрения», один из факторов побуждающих наркомана увеличивать дозу для получения прежнего эффекта.
Дальнейшее развитие химической толерантности может постепенно привести к метаболическим нарушениям в головном мозге, а в долговременной перспективе потенциально нанести серьёзный ущерб здоровью мозга.
Предвкушения и мотивация.
Дальнейшие исследования показали, что дофамин в мезолимбической системе у животных и людей повышается от вкусной еды, приятных телесных ощущений, секса, и от ассоциированных с ними мыслей. Соответственно, дофамин там резко падает от голода, холода, боли, неприятных телесных ощущений и ассоциированных с этим мыслей. То есть повышение дофамина в мезолимбике маркирует полезные для выживания и размножения действия, а падение дофамина - маркирует вредные и опасные действия.
Повышение дофамина в мезолимбике вызывает у человека чувство удовольствия, а понижение - чувство неудовольствия, что потом записывается в память, ассоциируется нейронными связями с данным действием, и помогает людям и животным определять надо ли снова делать данное действие в будущем, или надо его избегать.
Кроме того, активизация/деактивизация некоторых отделов "системы поощрения" (в частности "вентральная область покрышки") влияет на префронтальную кору головного мозга (мезокортиальный путь), отвечающую за движение и принятие решений, и таким образом влияет на то, будет ли человек выполнять задуманное ранее действие или нет.
Согласно очень популярной в нейрофизиологии "теории Хебба", если активизация нейронов достаточно сильная, то между нейронами которые активизируются одновременно могут даже возникнуть новые межнейронные связи, а существующие межнейронные связи могут разрушится если уже связанные нейроны не активизируются одновременно по каким-то причинам.
То есть мысли также вляют на структуру межклеточных связей между нейронами (синапсы), а потом это изменение связей изменяет поток нейромедиаторов через эти нейроны. Таким образом, мысль влияет на архитектуру нейронных связей и на выработку нейромедиаторов в мозгу, и наоборот - нейромедиаторы и уже существующая архитектура нейронов влияют на последующие мысли человека.
В природе такие автоматизированные "ассоциативные связи" обычно полезны, и даже необходимы для принятия решений, ведь в дикой природе у животных нет наркотиков, а натуральная “сиcтема поощрения” в процессе эволюции создала достаточно сдержек и противовесов чтобы животное не навредило само себе. Например, при переедании у животного возникает боль в желудке, понижающая дофамин; после оргазма вырабатывается глутамат который резко снижает выработку дофамина после секса, чтобы животное отдохнуло; а если животное долго будет думать о чём-то непродуктивном, то голод, холод и хищники ему быстро напомнят о реальности.
Когда человек принимает решение делать или нет какое-либо действие, то обычно он сначала ищет в памяти похожие обстоятельства. Если оказывается, что в прошлом у него уже была точно такая проблема, он помнит как он её решил, помнит что это решение доставило потом удовольствие, и за прошедшее время не возникло новых нейронных связей которые бы отмарк ировали старое решение как неверное, - то человек часто не тратит много времени на раздумья, а быстро принимает записанное ранее решение или быстро повторяет прежнюю логику решения.
Есть также много исследований, доказывающих что дофамин необходим для запоминания и забывания. Если какое-либо событие было для человека очень приятно или очень неприятно, то он обращает на него особое внимание, т.е. дофамин усиливает связанные с этим событием различные нейромедиаторы, и это событие хорошо запоминается, а то что было безразлично (дофамин остался на обычном уровне) - быстро забывается.
Таким образом, дофамин - это нейромедиатор в мозгу, который выполняет две важные функции: служит нейромедиатором поощрения и служит в системе оценки и мотивации. Дофамин также необходим для запоминания, принятия решений и обучения.
Например, когда здоровым лабораторным мышам искусственно заблокировали дофамин, то они сидели на одном месте часами, игнорируя еду, секс и развлечения, и чуть было не погибли от истощения.
Нормальная работа дофаминовой системы.
За небольшими исключениями, данная система контролирует не столько награды, сколько наказания, путем перекрывания дофамина. В таких случаях уровень дофамина падает, заставляя нас предпринимать активные действия. В итоге система поощрений ненадолго возвращает дофамин, и нам становится хорошо. Этот же механизм работает, например, при победе на спортивном соревновании, похвале или осуждению других людей, и т.д. Падение дофамина подгоняет нас к достижению цели, что может быть достигнуто ценой перенапряжения и стресса.
Так что же происходит при исскуственном повышении уровня дофамина? Разумеется сбой «системы поощрения». Мозг больше не может правильно решать что хорошо и что плохо. Ощущения доставляют больше удовольствия чем обычно, цвета становятся красивыми и яркими, голоса громкими и насыщенными тембром, любые ассоциации кажутся возможными и достоверными. Почти любая первая пришедшая мысль кажется правильной и интересной. Мозгу становиться тяжелее переключиться на впечатления приходящие из реального мира, ведь внутри вдруг все стало таким интересным и важным. При приеме легких доз наркотиков мозг еще как-то может себя контролировать, но с увеличением дозы, дофамин поднимается выше критических уровней и педаль тормоза мыслей (глутамат) уже почти не работает — наступает острый психоз.
Человек себя больше вообще не контролирует — в буквальном смысле. После окончания действия наркотика происходит резкое падение уровня нейромедиаторов, наступает депрессия и расскаяние, отчего уровень нейромедиаторов падает еще ниже нормы. Наркоман от этого испытывает неудовлетворенность, и через некоторое время ему все большую радость доставляют воспоминания о «кайфе» и он снова потянется за наркотиком… Учёные показали, что на мозговую систему вознаграждения наркотические вещества оказывают более сильное и глубокое стимулирующее действие, нежели какие-либо естественные факторы вознаграждения.
Если наркоман вовремя не остановит этот цикл, то в реальной жизни начнутся проблемы (потеря работы, друзей, семьи). От тяжелых мыслей о потускневшей реальности уровень дофамина будет снижаться еще больше, и еще больше захочется уйти в нереальный мир. Все остальное постепенно начнет терять значение.
Избалованный дофамином мозг может временно пересмотреть уровень «нормы» для потока дофамина в сторону увеличения, и тогда природные удовольствия (еда, секс, общение с окружающими) уже не будут рассматриваться как должное вознаграждение. С обычными природными удовольствиями начнут ассоциироваться скорее неприятные воспоминания (потеря социального статуса, отторжение обществом, импотенция, потеря вкуса пищи, и т.д.).
А в дальнейшем при регулярном употреблении во столько же раз снизится чувствительность дофаминовых рецепторов. Чем сильнее и регулярнее воздействие, тем больше последствий. Снижение чувствительности происходит через уменьшение плотности рецепторов на единицу площади мембраны клетки, на которой они располагаются). Наверное, все представляют себе человека под галоперидолом? Вот это ожидает каждого, кто убьёт свои дофаминовые рецепторы.
Их, кстати, в мозге не так и много по сравнению с другими, всего примерно 500 тысяч (чтобы понимать масштаб: у нас в мозге примерно 100 млрд нервных клеток). Восстанавливаются они долго и больно, некоторые исследования говорят, что до 3-4 лет, причём разные виды рецепторов с разной скоростью. И, что самое плохое, именно рецептор D2 восстанавливается хуже всех. Ну а постоянная гиперстимуляция дофаминовых рецепторов приводит к снижению экспрессии гена, ответственного за их синтез и дальше может наблюдаться снижение плотности дофаминовых рецепторов.
Агрессия.
Допамин выделяется и во время агрессии. В одной клетке держали самца и самку. По соседству с ними были пять посторонних мышей. После этого самку убирали из клетки, а к самцу подсаживали бывших соседей. Самец довольно агрессивно на это реагировал: кусал и иным образом нападал на посторонних. Позже в клетку была добавлена кнопка, на которую мышь должна была нажать носом, если хотела, чтобы “лишние” были удалены. Быстро освоившись, мышь постоянно нажимала на кнопку. После этого тому же самцу была сделана инъекция препарата, который подавил чувствительность допаминовых рецепторов - и он практически перестал нажимать на кнопку. Таким образом, авторы эксперимента пришли к выводу, что во время агрессии в организме мыши вырабатывается допамин.Активность, решительность и дофамин.
Однако тут есть и более сложная зависимость: Оказалось, что добровольцы с низким уровнем дофамина были гораздо менее настойчивы в попытке выиграть деньги и в то же время активнее демонстрировали агрессивное поведение. Между тем до сих пор было принято считать, что стимулируют агрессию только высокие уровни дофамина.
Как система подкрепления заставляет нас действовать? Когда мозг замечает возможность награды, он выделяет нейромедиатор дофамин. Дофамин приказывает остальному мозгу сосредоточиться на этой награде и во что бы то ни стало получить ее в наши жадные ручонки. Прилив дофамина сам по себе не вызывает счастья — скорее просто возбуждает. Мы резвы, бодры и увлечены. Мы чуем возможность удовольствия и готовы усердно трудиться, чтобы его достичь.
Дофамин отвечает за действие, а не за счастье. Обещание награды требовалось, чтобы не проворонить выигрыш. Когда возбуждалась система подкрепления, они переживали предвкушение, а не удовольствие. С притоком дофамина этот новый объект желания кажется критически необходимым, чтобы выжить. Когда дофамин завладевает нашим вниманием, мозг приказывает нам достать объект или повторять то, что нас привлекло. Эволюции плевать на счастье, но она обещает его, чтобы мы боролись за жизнь. Поэтому ожидание счастья — а не непосредственное его переживание — мозг использует, чтобы мы продолжали охотиться, собирать, работать и свататься.
Согласно новой теории, обсуждавшейся на недавно прошедшем в Чикаго съезде Нейрологического общества, дофамин связан не столько с удовольствием, сколько с постановкой задач, необходимых для выживания, и их выполнением. Дофамин также играет важную роль в регистрации мозгом изменений и особенностей окружающей среды. «Невозможно обращать внимание на все подряд, — продолжает доктор Волков, — но важно замечать все новое и необычное. Вы можете не заметить летающую по комнате муху, но если, скажем, муха вдруг будет светиться в темноте, дофамин даст сигнал».
Кроме этого, дофаминовый детектор элементарных признаков фокусирует внимание на объектах, обладающих для вас повышенной ценностью, как тех, что вы любите, или тех, которые вызывают у вас страх. Например, если вы любите шоколад, скорее всего допаминовые нейроны сработают при виде лежащего на прилавке маленького боба какао. А если вы боитесь тараканов, те же самые нейроны подадут еще более сильный сигнал, если у «боба» обнаружится шесть лапок.
Разумеется, теперь мы живем в совершенно ином мире. Взять, к примеру, всплеск дофамина от вида, запаха или вкуса жирной или сладкой пищи. Выделение дофамина гарантирует, что мы захотим объесться до отвала. Замечательный инстинкт, если вы живете в мире, где еды мало. Однако в нашей среде еда не просто широкодоступна, но и готовится так, чтобы максимизировать дофаминовый ответ, поэтому каждый такой всплеск — путь к ожирению, а не к долголетию.
Порнография и дофамин.
Ключевое действие, которое мы совершаем в Интернете, — идеальная метафора обещания награды: мы ищем. И ищем. И снова ищем, кликая мышкой, как… как крыса в клетке, надеясь на следующее «попадание», в ожидании ускользающей награды, которая наконец-таки даст нам ощущение насыщения.
Возможно, сотовые, серфинг в Интернете и социальные сети случайно эксплуатируют нашу систему подкрепления, но разработчики компьютерных и видеоигр намеренно манипулируют ей, чтобы подсадить игроков. Обещание, что переход на следующий уровень или великая победа может произойти в любой момент, — вот что делает игру столь притягательной. И поэтому от нее так трудно оторваться.
В одном исследовании обнаружилось, что видеоигра вызывает всплеск дофамина, сопоставимый с использованием амфетамина: дофаминовая лихорадка сопутствует как игровой, так и наркотической зависимостям. Вы не можете предсказать, когда получите баллы или перейдете на другой уровень, поэтому ваши дофаминергические нейроны продолжают выстреливать, а вы прилипаете к стулу. Кто- то сочтет это замечательным развлечением, а кто-то — аморальной эксплуатацией игроков.
Мы стремимся к удовольствиям, и зачастую — ценой собственного благополучия. Когда дофамин направляет наш мозг на поиск награды, мы становимся рисковыми, импульсивными — безбашенными личностями.
Но что особенно важно, даже если мы не получаем награды, ее обещания — и страха ее потерять — довольно, чтобы удержать нас на крючке. Если вы лабораторная крыса, вы будете жать на рычаг, пока не упадете без сил или не умрете с голоду. Если вы человек, в лучшем случае у вас опустеет кошелек и потяжелеет желудок. В худшем случае вы можете обнаружить, что увлекли себя в водоворот зависимостей и навязчивых действий.
Когда при обещании награды выделяется дофамин, он делает вас более восприимчивыми к любым искушениям. Например, полюбовавшись на эротические картинки, мужчины более склонны к финансовым рискам, а фантазии о выигрыше в лотерею приводят к перееданию — обе грезы о недостижимых наградах могут вам навредить. Высокий уровень дофамина увеличивает привлекательность сиюминутных наслаждений, и вы уже не так озабочены отдаленными последствиями.
Дофамин: сочетание желание и стресса (хочется и колется)
Если мы остановимся и отследим, что действительно происходит с нашим мозгом и телом, когда мы пребываем в состоянии хотения, то обнаружим, что обещание награды может быть столь же напряженным, сколь и восхитительным. Желание не всегда доставляет нам удовольствие — порой нам из-за него пре- мерзко. Все потому, что главная функция дофамина — заставить нас гнаться за счастьем, а не сделать счастливыми. Он не прочь слегка на нас поднажать — даже если от этого нам придется несладко.Чтобы побудить вас искать объект вашей страсти, у системы подкрепления есть два средства: кнут и пряник. Пряник, разумеется, обещание награды. Дофаминергические нейроны вызывают это ощущение, приказывая другим областям мозга предвкушать удовольствие и планировать действия. Когда эти области омываются дофамином, возникает желание — пряник, который заставляет вас скакать вперед.
Но у системы подкрепления есть и второе оружие, которое сильно напоминает пресловутый кнут. Когда система подкрепления выделяет дофамин, она также отсылает сообщение и в центр стресса. В этой зоне мозга дофамин начинает высвобождать гормоны стресса. Результат: вы волнуетесь в предвкушении объекта желания. Потребность получить желаемое кажется уже делом жизни и смерти, вопросом выживания.
Исследователи наблюдали это сочетание желания и стресса
у женщин, которые хотят шоколада. Когда им показывали изображения шоколада, они вздрагивали. Этот физиологический рефлекс связан с тревогой и возбуждением — так замечают хищника в дикой местности. Женщины сообщали, что одновременно испытывали желание и беспокойство, а также ощущение, будто они не владели собой. Когда мы погружаемся в похожее состояние, то приписываем удовольствие объекту, который запустил дофаминовый ответ, а стресс — тому, что этой штуки у нас нет. Мы не замечаем, что объект желания вызывает и предвкушение наслаждения, и стресс одновременно.
Разные люди воспринимают одинаковые события с различной реакцией. Человек, который неделю пролежал дома в состоянии болезни, выходит на улицу и радуется солнышку. В то время как наркоман выходит на эту же улицу и хочет умереть. Основное различие между этими людьми кроется в чувствительности дофаминовых рецепторов. Восстановление дофаминовых рецепторов естественными методами – тема нашего разговора.
Зачем это нужно
Дофаминовые рецепторы ответственны за работу внутренней системы поощрения.
Корректная работа позволяет человеку жить правильно. Правильно – не в смысле соблюдать все нормы морали и хранить невинность до свадьбы. Речь о том, что человек может делать то, что ему ДЕЙСТВИТЕЛЬНО хочется и нужно делать. При некорректной работе системы поощрения личность отвлекается от своей , теряет себя.
Причина проблемы
Мы уже говорили об этом в материале . Есть 2 показателя:
- Уровень дофамина;
- Чувствительность дофаминовых рецепторов.
И они связаны. Чем выше дофамин, тем ниже чувствительность рецепторов.
Поэтому невозможно быть счастливым всегда!
Но можно существенно сместить пропорцию. Получать счастье от простых и полезных вещей. Эти действия должны делать из вас более счастливого человека в настоящем и будущем.
Восстановление дофаминовых рецепторов – это работа на будущее. Только благодаря работе (не мыслях) над будущим можно постоянно приумножать свое счастье в настоящем.
Внешние наркотики
Восстановление рецепторов дофамина невозможно без отказа от главных наркотиков, которые попадают в организм извне:
- Тяжелые наркотики . Все, что запрещено, и карается лишением свободы;
- Легкие наркотики . Разрешены в некоторых странах. Их тоже нужно исключить. Никакой пользы от травки нет. Любой наркотик ворует вашу жизнь. Любая польза – это притянутая за уши выдумка. Она несоизмерима с вредом наркотических веществ для внутренней системы поощрения;
- и никотин . Так называемые разрешенные наркотики. Они позволяют заработать триллионы долларов, безболезненно сокращают дефицит ПФ. Обыватель уходит от реальности, глупеет, теряет способность организовывать свою жизнь, жизнь семьи и государства. Временно повышается уровень дофамина. За мнимым наслаждением следует выжигание дофаминовых рецепторов. Легкие наркотики, но самые опасные. Отличный пример того, что может случиться при декриминализации наркотиков;
Это то, от чего нужно отказаться в первую очередью. Спустя 2-3 месяца вы узнаете, что мир, оказывается, прекрасен и полон возможностей. И в нем интересно жить.
Общественно принятые наркотики
Есть и более слабые вещества, которые, конечно, не разрушат вашу жизнь, но восстановление дофаминовых рецепторов будет неполноценным без отказа или их существенного сокращения.
Общественно принятые наркотики:
- Сахар . Многие знают о том, что шоколад повышает уровень дофамина. Как и любая сладость. Проблема в том, что вместе с повышением уровня гормонов счастья, происходит снижение чувствительности дофаминовых рецепторов. Это не критично, если человек съедает по шоколадке раз в месяц или даже в неделю. И при этом не злоупотребляет сахаром. Но может сформироваться , вследствие которой чувствительность рецепторов просядет критически, а ваша жизнь будет объективно ухудшаться;
- . Обезвоживает организм, повышает дофамин и снижает чувствительность рецепторов дофамина. Ухудшает работу сердца и сосудов. У большинства россиян есть зависимость от кофеина. В виде чая или кофе.
Внутренние наркотики
Это зависимое поведение, которое также истощает нашу систему поощрение. Восстановление дофаминовых рецепторов – это работа над зависимостями, которые есть у большей части современной молодежи:
- Зависимость от порнографии . Сексуальный фактор – это самый мощный внутренний наркотик. С учетом того, что удовлетворение этого фактора сейчас доступно каждому, у кого есть интернет, а навязчивая реклама недетского содержания преследует нас повсюду, с этим сложно бороться. Но в последнее время половое воздержание набирает популярностью. Создаются Youtube каналы , которые рассказывают о пользе здорового поведения в этой сфере. Тема быстро набирает популярность, так как отказ от этой зависимости дает колоссальное восстановление дофаминовых рецепторов. И большие результаты в жизни;
- Игровая зависимость . Отдельные геймеры даже умирали от истощения во время своей игровой мании. Их вел дофамин и полностью выжженные рецепторы. Они забывали есть и спать. Это не «поиграть в комп часик», а попасть в жесткую многочасовую зависимость;
- Зависимость от получения информации . Это такая ситуация, когда ты обновляешь новостную ленту в социальной сети каждые 5 минут. Зачем ты делаешь это? Дофамин. Сначала удовольствие, но потом рецепторы выжигаются, и появляется беспокойство, мания;
Отдых от любых наркотиков
Как вы уже догадались, восстановление дофаминовых рецепторов – это отказ от всего вышеперечисленного.
Но сделать это сложно. Снизится уровень дофамина, начнется настоящая наркоманическая ломка.
Полный отказ от всего вышеперечисленного с последующей «терпежкой» следующие 2-3 месяца – только для самых храбрых.
От тяжелых наркотиков, конечно, придется отказаться сразу. Выбора нет. Чем больше дозировки дофамина, тем менее обратимым становится процесс восстановления рецепторов.
Но дозировку шоколадок или видеоигр можно просто уменьшить.
В целом речь о том, чтобы создать низкострессовую среду обитания, в которой будет минимум внешних, неправильных наркотиков.
Восстановление дофаминовых рецепторов
Неправильные наркотики – это методы получения веществ, которые делают нашу жизнь хуже.
Но эти вещества все равно нужно получать. Только правильным путем, на который настроена внутренняя система поощрения человека:
- Любимая работа или хобби . То, что вам нравится делать. Постарайтесь совместить любимое хобби с получением денег. Если это невозможно, то просто уделяйте ему побольше времени;
- Саморазвитие . Чтение интересных книг, тренировка тела, духовные практики. Все то, что делает вас объективно лучшей версией самого себя. Это один из самых полезных источников дофамина;
- Постановка целей . Заведите ежедневник. После каждой выполненной задачи пишем большими буквами слово «ПОБЕДА». Цели ставим не слишком сложные, но и с простотой не переусердствуем. Если все плохо, то в первые дни цель «Проснуться утром» вполне нормальна. Движемся от меньшему к большему;
- Сон . Восстановление дофаминовых рецепторов невозможно без качественного сна на протяжении 7-9 часов. Здоровый сон очищает систему поощрения от избытка дофамина. Каждый цикл качественного сна приближает вас к восстановлению дофаминовых рецепторов;
- Радоваться мелочам . Человеку не свойственно ценить то, что он имеет. Мы не можем получить дофамин из простых источников. Это одна из причин «подсаживания» на внешние наркотики. Неужели ваша жизнь столь плоха? Вы можете читать этот текст. У вас есть глаза и интернет. Это значит, что вы живете гораздо лучше, чем большинство людей на Земле. У большинства даже интернета нет. И тот уровень жизни, который может казаться ниже, по факту гораздо выше чем у абсолютно большей части людей на планете;
- Благодарность . Очень полезная практика, которая ускорит восстановление дофаминовых рецепторов;
- Здоровое питание . Акцент на том, что с каждым приемом пищи вы становитесь лучше;
Люди, у которых есть правильные пути получения дофамина, менее подвержены любым внешним наркотикам.
Итог
Восстановление рецепторов дофамина – постепенный процесс, который дает невероятный результат.
Поэтапно отказывайтесь от наркотических путей получения гормонов счастья. Заменяйте их на полезные действия, которые будут стимулировать синтез радости полезным путем.
А вы знали о том, какое счастье может дать восстановление дофаминовых рецепторов?
Делитесь своим опытом в комментариях!
